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Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE, 慢性外傷性脳症)の生体診断は可能か - エビデンス・レビュー。

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Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE)について過去に言及した記事は少なくないですが、今回はIn vivo(生体)診断について2018年発表の論文1を読んでみました。Biomarker云々の論文は正直すごく読むの苦手なんですけど…目まぐるしくエビデンスが出続けるこの分野、好き嫌いは言ってられませんからね!なんか知らないことについて書いてあるかなと思って。いやーこいつは読み応えがありました。興味のあるみなさまもぜひ。
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脳振盪やSub-concussive injuryによる反復性の頭部衝撃の蓄積と関連がある進行性の神経変性疾患がCTEと呼ばれる…ってのはまぁいいと思います。背景については割愛します(ここらへん知りたい方は上記日本アスレティックトレーニング学会誌リンク先の論文の第3段落、「その他の脳に対する…」を読んでください)が、CTEには4つのステージ2があり、
 I. p-tauの局所的な蓄積
 II. p-tauの皮質表皮近くの蓄積
 III. p-tauが前頭皮質、島皮質、側頭皮質、頭頂皮質など広くに蓄積
 IV. 大脳皮質、内側側頭葉のほぼ全域にまでp-tauが蔓延

加えて、臨床的特徴も4つ3あり、
 1. Behavioral - 行動障害
 2. Mood - 気分障害
 3. Cognitive - 認知障害
 4. Motor - 運動障害
…に分類することができます。症例の68%は進行性で、行動・気分的特徴は早期に出現、その後比較的安定することが多いですが、認知的症状が後から出現・悪化し、痴呆症状を来すことが多いとのこと。1 運動障害はどちらかというと稀。1

皆さんも恐らくご存じのように、2020年現在CTEの診断は検死解剖でのみ下され、絶対的生体診断は現時点では「不可能」1です。現在様々なバイオマーカ―の研究が行われており、
・Neuroimaging Biomarker4: PET によるp-tau蛋白の蓄積やPET、MRSを使った神経炎症やミクログリア活性の可視化、MRS/MRIを介しての神経変性/脳委縮の可視化
・Fluid Biomarker5: CSF、血液、唾液、尿や涙などから検出可能な、CTEに特異的な蛋白質、酵素などの特定
など、期待を持たれるものは多いです。特にFluid Biomarkerの分野では、Plasma T-tau,6 Exosomal Tau Level,7 sTREM28,9 などがマーカーとして有力視される一方で、アルツハイマー型認知症等その他進行性神経変性疾患との区別も難しく、8,10 「これ!」という診断に有効な物質の特定には至っていないのが事実です。

症状による評価・分類の可能性
McKee氏2らが、被験者生前時にインタビュー → 死後に脳解剖をしてCTEのステージを分類して、ステージ別の所見をまとめた報告では…
 ステージI: 6人中1人(16.7%)は無症状; 4人(66.7%)は頭痛や集中力欠如、3人(50.0%)は短期記憶障害、攻撃的行動、鬱、2人(33.3%)は遂行機能障害あり
 ステージII: 14人中3人(21.4%)は無症状; 11人(78.6%)は鬱や気分変動、頭痛、短期記憶障害などの症状あり
 ステージIII: 12人中1人(8.3%)は無症状; 11人(91.7%)は認知障害(例: エピソード記憶、遂行機能、集中力、視空間認知能力などの障害)、行動障害(例: 癇癪、攻撃的態度)、気分障害(例: 鬱など)あり
 ステージIV: 14人全員(100%)が症状あり、機能不全は多岐に渡り、中でも遂行機能障害、記憶障害、鬱、攻撃的態度が顕著であった
…となっています。うーん、認知障害が「進行」の目安になるかも?複数障害が出てくれば重度?というのはなんとなくわかりますが、それ以上はなんとも。被験者が少ないこと、インタビューと検死解剖の時期にどうしてもタイムラグが生じることなど、こういった研究のLimitationはかなり大きいものであることも同時に理解しておく必要がありますね(単純に研究者の努力で克服できるとはなかなか思えません)。

CTE患者(n = 36)の死後/診断確定後、近しい人へインタビューをすることでCTEの症状を可視化しようとした研究12もあります。これによれば、CTEの患者はふたつのサブタイプに分類できるんじゃないか、という面白い結果が出ていて、
 1. 行動・気分障害サブタイプ: 22人の患者が平均35±12歳時点で行動または気分障害の症状を最初に呈し、うち大多数(86.4%)が認知障害を経験するまでに進行
 2. 認知サブタイプ: 11人の患者が平均59±18歳時点で認知障害の症状を最初に呈し、全症例が進行。神経病理的変性はより深刻で、死亡時の年齢は行動・気分サブタイプより著しく上であった(まぁ発症の年齢がそもそも上じゃんって話でもありますし、SD値が大きいんですけど)。

…とのことです。どの患者も反復性頭部衝撃を受けてからCTE発症までに長い年月(数年から何十年)が経過しているのも特徴なんですが、この研究の面白みはサブタイプそのものよりも、「発症しなかった3人」にあります。この3名に目を向けてみると: うち一人は17歳だった → 若かったからまだ症状が出なかったのかなぁと予測できるのですが、もう二人は高齢だったそうなので、「なぜこの二人は他の33人同様の顕著な症状が出なかったのか?」という疑問に残ります。しかし、この2人に共通していたのは1) 修士以上の学位を取得している、2) 職業的成功を収めている、というところだったそうなんです。

高学歴13、仕事14で成功しているとCTEの症状が出にくい?実はこれは立派な仮説なのです。Cognitive Reserve (認知予備能)と呼ばれる概念が根底にあり、 『脳の変性が起こってから認知障害が露呈するまでの時間には「認知能力の余力(Cognitive Reserve)」が関係している15のでは?』という実に興味深いものなんです。「脳トレをしているとボケにくい」と言いかえると誰にでも想像しやすいでしょうか - 同じことがCTE発症でもいえるのでは、ということなんです。

以前まとめたMez氏らの論文16もここで紹介され、
 ステージI・II: 27人中26人(96.3%)が行動・気分障害、23人(85.2%)が認知障害、9人(33.3%)が痴呆症
 ステージIII・IV: 84人中75人(89.3%)が行動・気分障害、80人(95.2%)が認知障害、71人(84.5%)が痴呆症あり、それから63人(75.0%)に行動障害あり
…と記載があります。この研究(n = 202、全員アメリカンフットボール経験者で、検死解剖でCTEが確認済)では無症状患者はゼロ。ステージI・IIの85%が進行性だったのに対し、ステージIII・IVの100%が進行性だったという数字比較も。この研究でも「より進行した症例で認知障害、痴呆症が多くみられる」ということは言えるでしょうか。しかし、皆さん亡くなってしまっているので、画像で軽度 vs 重度わけたところで、結局みんな重度だったんじゃないのって言いたくはなりますけれど…。
*この研究も(以前にも書いてますが)被験者にものすごく偏り、バイアスがありますので注意して解釈しましょう。

さて、まとめにくいですがまとめると、「認知障害・痴呆症が先行出現していると進行、重度化の可能性は高くなる。認知予備能の貯えがあると発症を遅延できる?」ということでしょうか。まだまだエビデンスは限られており、ステイトメントの一般化は難しそうではありますけれど。
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CTEの臨床診断クライテリア
ここまで出ている研究3,17-19 で提案されている診断基準の比較・一覧表が上になります(本文中のTable 27.1を基に作成 - クリックで拡大)。
Jordan17: 絶対的診断(Definite Diagnosis)には行動、気分、認知障害症状と神経病理性変性が認められなければならない、が、Probableの診断では認知障害、行動障害、小脳障害、錐体路障害、錐体外路障害変性のうち最低2つでも認められれば、Possibleの診断はCTEと同様の臨床所見があれば下せるということになっている。逆に、CTEの臨床所見にそぐわず、他の診断のほうが当てはまりそうなのであればImprobableが適応される。
Victoroff18: クライテリアの大きな構成要因は(1) 既往歴、(2) 症状、(3) 身体所見、(4) 持続性、(5) 他の尤もらしい鑑別がないこと。Probableであれば1, 4, 5が当てはまり、(2)から2つの症状、(3)から3つの身体所見が認められることを意味し、Possibleであれば1, 4, 5が当てはまり、かつ(2)から1つの症状、(3)から2つの身体所見が認められることを示唆する。
Montenigro et al3: TESは(CTEに限らない)外傷性脳症全般を指すため、これらのクライテリアはCTEにのみ当てはまるというものではない(=感度を重視し、特異度は犠牲にした)、というのはまず特筆されるべき。ただ、一応このクライテリアはCTE患者の症例を基に作られたものなんだそうで、その中身を見てみると…。(1) 反復性の頭部の衝撃を過去に受けており、(2) 他の神経疾患が当てはまりそうもなく、(3) 核となる臨床特徴が最低でも12か月間発症しており、(4) 最低でもひとつの核となる臨調特徴がベースラインと比較して悪化しており、(5) 最低でも2つの補佐的特徴が認められる場合にTESの診断が下される(ちなみに「核」特徴はここまでの文献で≧70%のCTE患者に認められているもの)。で、TESの条件に当てはまり、且つ進行性があり、他の診断は尤もらしくなく、最低でもひとつのCTE関連のBiomarkerが認められれば、Probable CTEと診断してもよい、とのこと。Possible CTEはBiomarkerが認められていないまたは他に尤もらしい診断が存在する、Unlikely CTEはTESの条件がそもそも当てはまらない、またはTau蛋白が画像で認められない場合だそう。
Reams19: PossibleとProbableに分類していますが…他の物と比べて詳細が欠けている印象で、本文にも「未熟であり、妥当性・信頼性が確立するまで臨床応用は推奨されるべきではない」とバッサリ切られています。

これは…ちょっとアレですねー、まとめようがないですね。あまりに差異がありすぎて、肝心なところが曖昧で。今のところ、問診や臨床所見などからCTEの診断を下す手法に関しては合意がなく、確立された手段はない、と言い切らざるを得ないでしょうか。色々上手く組み合わせるとClinical Prediction Rulesくらいはそのうちできそうですけどね。

危険因子、臨床的変更因子
必要危険因子: 反復性頭部衝撃への暴露 (脳振盪の診断は必ずしも伴わない - CTE患者の16%は脳振盪既往歴がない20)
危険因子: 年齢 (高齢はアルツハイマー型認知症の因子でもあることから、CTEにも影響を及ぼすと思われる - 死亡時の年齢を比較すると軽度CTEは比較的44歳、重度CTEは平均77歳16); 遺伝子 (APOE e4などの遺伝子を構成しているDNAの特定配列はCTEの発症率を高める恐れがある12,21が、それを否定する研究2もあり、結論は付けられない); 頭部に衝撃を受け始めた年齢 (12歳未満でフルタックルのアメリカンフットボールを競技し始めると各種障害を発症する危険性が著しく上昇 - 行動障害 OR 2.16, 95% CI 1.19-3.91; 認知障害 OR 2.10, 1.17-3.76; 鬱 OR 3.08, 1.65-5.76; 無気力 OR 2.39, 1.32-4.3222); 人種やライフスタイルはCognitive Reserve (認知予備能)とも関連性があると考えられるので一概に言い切れないが、現時点では黒人は認知神経系のアウトカムが良好でない23こと、仕事での成功、プロのアスリートを引退後の教育を受けたかどうか、アクティブなライフスタイルを送っているかどうか、14 アルコールや薬物の乱用があるか1どうかも影響を及ぼすことが分かっている。

というわけで、なるほどなるほど。面白い情報がみっちり詰まった論文でした。楽しかった。
今回の一番の収穫はCognitive Reserve (認知予備能)というコンセプトがCTE発症にも関わっているかもしれないってことですね。私は別に脳トレの類や認知トレーニングっつのはやってないんですが、まぁこうしてコンスタントに勉強して、脳みそに情報入れて、ワクワクもして、隙や機会があったら文章にまとめたり人前で話したりあれこれしているので、こう、広い目で認知トレーニングってことに、なりませんかね。なりませんか。そうですか。ぐー。
脳の刺激のために、第三の言語とかも習ってみたいんですけどね。スペイン語もいいけど、フランス語とか全然違う音も耳に入れてみたいなぁ。まぁ、言うだけでたぶんきっと絶対やらないんですけど。いつか将来、どこかの国に移住でもしたら…。

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2. McKee AC, Stern RA, Nowinski CJ, et al. The spectrum of disease in chronic traumatic encephalopathy [published correction appears in Brain. 2013 Oct;136(Pt 10):e255]. Brain. 2013;136(Pt 1):43-64. doi:10.1093/brain/aws307.
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  by supersy | 2020-08-15 21:30 | Athletic Training

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